Cuando los conquistadores españoles derrotaron al Imperio Inca y avanzaron hacia el noroeste de Argentina a partir de 1535, los Quilmes y otros grupos indígenas del valle del río Santa María se aliaron contra ellos. El primer gran levantamiento, de 1560 a 1563, fue dirigido por el cacique Juan Calchaquí, de la localidad de Tolombón. Tanto las guerras contra los españoles en la región (Guerras Calchaquíes) como el río Calchaquí y una cadena de valles en el extremo oriental de los Andes en las provincias de Salta, Tucumán y Catamarca –los Valles Calchaquíes– llevan su nombre.

La segunda Guerra Calchaquí duró desde 1630 hasta 1637. Culminó con la ejecución por parte de los españoles del líder, el gobernante local (curaca) Chalamín, y la deportación de los habitantes del Señorío Diaguita como esclavos a otros lugares.

En la tercera y última Guerra Calchaquí, de 1658 a 1667, el aventurero andaluz Pedro Bohórquez se puso inicialmente al frente de los insurgentes, afirmando que era el Inca Hualpa, descendiente del último gobernante Inca. Sin embargo, en 1659 Bohórquez se rindió a los españoles con la esperanza de obtener indulto, pero fue encarcelado y ejecutado por ellos. Los Quilmes fueron los últimos en luchar hasta su derrota final en 1665.

Los españoles enviaron a los Quilmes a lugares lejanos para realizar trabajos forzados. 250 familias tuvieron que ir a Córdoba, otras a varios pueblos del noroeste de Argentina. Un grupo numeroso se vio obligado a emprender una marcha, mortal para la mayoría, hasta las orillas del Río de la Plata a 1400 km de distancia. La Reducción de la Santa Cruz de los Kilmes, fundada tras su llegada en 1666 y en la que sólo vivían 347 personas en 1680, se convirtió posteriormente en la ciudad de Quilmes, que actualmente forma parte del área metropolitana del sur de la capital Buenos Aires.

Un número desconocido de Quilmes consiguió escapar de los españoles y sobrevivir entre otros grupos del valle. Además, el español Luis de Toledo y Velazco, que había heredado la "Encomienda de Quilmes", reclamó su derecho a la mano de obra explotable, por lo que algunas familias de Quilmes fueron enviadas a él a Tucumán (Endere, S. 79). Todos ellos son considerados los antecesores de la actual Comunidad India Quilmes, a cuyo cuidado se encuentra el yacimiento arqueológico.

Aunque obviamente las Ruinas de Quilmes siempre han sido conocidas por las comunidades indígenas de la región, se considera el año 1888, en el que el arqueólogo Samuel Alejandro Lafone Quevedo las visitó y escribió sobre ellas, como la fecha de su "descubrimiento". Después de que el antropólogo holandés Herman Frederik Carel ten Kate visitara brevemente Quilmes en 1893, escribió sobre el buen estado de las ruinas, así como de los petroglifos de un barranco cercano.

Juan Bautista Ambrosetti (1865 - 1917), que junto con su alumno Salvador Debenedetti (1884 - 1930) es considerado como el fundador de la arqueología en Argentina, comenzó la investigación sistemática de las Ruinas de Quilmes en 1897 y publicó una descripción detallada de las mismas en un libro ese mismo año.

Carlos Rodolfo Schreiter (1877-1942) escribió en 1919 sobre los hallazgos de enterramientos infantiles en urnas funerarias en un cementerio de Quilmes. En 1928, ilustró en una publicación una serie de petroglifos con figuras humanas y animales estilizados que descubrió en la quebrada de los Quilmes, cerca de las terrazas de cultivo. (Sosa, S. 9)

En su libro de 1929 "Folklore calchaquí", Adán Quiroga describió unas piezas de "tejido muy fino" que encontró en la zona de Quilmes. Aunque las ruinas fueron visitadas una y otra vez a partir de entonces, no se publicaron más estudios hasta 1978. (Sosa, S. 9)

Con motivo del Mundial de Fútbol de 1978 en Argentina, que se hallaba en aquél entonces bajo dictadura militar (1976 - 1983), se esperaban más turistas extranjeros en el país, que pasarían por alto las violaciones de los derechos humanos. Las autoridades de Tucumán querían aprovechar la oportunidad para mejorar la imagen de la provincia, conocida por su terrible violencia, y hacer algo contra la crisis económica de la misma. En el marco del programa NOA Turístico del gobierno nacional y de las provincias del noroeste, también se acondicionaron para el uso turístico varios sitios del patrimonio cultural de Tucumán.

En especial, se pusieron grandes esperanzas en hacer de Quilmes una especie de "Machu Picchu de Tucumán". (Sosa, S. 11). Bajo la dirección de Norberto Pelissero (Director del Instituto Interdisciplinario Tilcara) y Horacio Difrieri (Director del Instituto de Geografía "R. Ardissone"), las ruinas fueron reconstruidas sin seguir los principios básicos de investigación, restauración y documentación de un sitio arqueológico. Uno de los principios debería haber sido el de preservar e incorporar la mayor cantidad posible de la sustancia original del sitio y de los edificios, y no simplemente reconstruirlos.

Trabajadores locales despejaron el lugar de vegetación, fortificaron las terrazas, los muros de cimentación y una presa. Sólo después estaba previsto que se realizarían excavaciones para obtener información sobre la historia del yacimiento y recoger objetos para el museo, pero no fue así. Por el contrario, muchos hallazgos fueron saqueados. Las obras se inauguraron el 9 de julio de 1978, pero probablemente continuaron hasta 1980.

En el libro de Pelissero y Difrieri (1981), publicado en su momento por el gobierno provincial, hay una sección histórica en la que las Guerras Calchaquíes y la resistencia de los Quilmes se mencionan al márgen. Se afirma que, ya antes de la conquista española, los grupos indígenas habían superado la "capacidad máxima de carga de su geosistema" y que los Quilmes ya habían desaparecido como grupo antes de extinguirse, lo que, como se sabe, no es el caso. (Endere, S. 81)