Luego de su victoria sobre los incas, los conquistadores españoles avanzaron a mediados del siglo XVI hacia el noroeste de la actual Argentina, que había pertenecido al Imperio Inca durante unos 50 años. Las poblaciones nativas siguieron resistiendo a los españoles durante mucho tiempo, por ejemplo en las Guerras Calchaquíes entre 1560 y 1667.

El 16 de abril de 1582, Hernando de Lerma fundó San Felipe de Lerma en el Valle de Salta en nombre de la Corona española. Fue uno de los nuevos asentamientos en una región de importancia estratégica para los españoles por las rutas de transporte y comunicaciones entre Perú, el rico Potosí (actual Bolivia) y el Río de la Plata. Tras la caída en desgracia de Hernando de Lerma, la ciudad pasó a llamarse únicamente San Felipe el Real o Ciudad de Salta. La palabra Salta proviene de los pobladores nativos, lo que implica que ya existía un asentamiento anterior.

Salta perteneció inicialmente al Virreinato del Perú y a partir de 1776 al recién creado Virreinato del Río de la Plata. Cuando la corona española creó la provincia de Salta del Tucumán en 1783, Salta se convirtió en su capital.

La Revolución de Mayo de 1810 en Buenos Aires dio comienzo a los años de lucha por la independencia de España. El Cabildo de Salta pronto se unió al primer gobierno independiente de Argentina (Primera Junta de Gobierno). Tras la derrota de los patriotas en la batalla de Sipe Sipe en 1811, la ciudad y sus alrededores se convirtieron en un centro de guerra defensiva contra los realistas que avanzaban desde Perú. Son legendarias las batallas de guerrilla de los gauchos dirigidos por su general salteño Martín Miguel de Güemes (Guerra Gaucha). En 1813, el Ejército del Norte al mando del general Manuel Belgrano derrotó al ejército realista en Salta.

Tras la Guerra de Independencia Argentina, la ciudad quedó económicamente arruinada. Recién a finales del siglo XIX la economía comenzó a repuntar con el asentamiento de numerosos inmigrantes españoles, alemanes, italianos, libaneses y sirios y la construcción de una línea de ferrocarril.